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维真AAV在妇科肿瘤研究中的应用
发布日期:2019-07-04 浏览次数 :

维真AAV在妇科肿瘤研究中的应用

研究背景

 

妇科肿瘤是女性中主要的一种肿瘤类型,其中以子宫及卵巢肿瘤比较多见,其高发病率和致死率严重危害着女性的生命健康和生活质量。获得性耐药是导致妇科肿瘤不良预后的一个重要因素,然而其内在的分子机制还未被完全阐释清楚。泛素化酶与去泛素化酶通过翻译后修饰的机制调控许多重要癌基因及抑癌基因的表达,因而成为近年来肿瘤研究的热点。通过揭示泛素化修饰在妇科肿瘤耐药过程中的异常调控,有望获得解决耐药问题的新思路。JOSD1基因是去泛素化酶家族—MJD家族中的重要成员,其在肿瘤中的的功能还未被阐述过,本研究将探讨JOSD1在妇科肿瘤中的关键作用 (本研究所用AAV- JOSD1及对照病毒由维真生物提供)。

 

JOSD1 inhibits mitochondrial apoptotic signalling to drive acquired chemoresistance in gynaecological cancer by stabilizing MCL1 

 

研究思路

 

为研究在妇科肿瘤获得性耐药过程中发生异常表达的基因,研究者成功构建了体内卡铂耐药的研究模型,并且研究在耐药过程中发生异常调控的去泛素化酶基因。然后通过一系列增值凋亡、去泛素化等体内外实验,结合PDX小鼠模型对异常表达的JOSD1基因的分子机制和功能进行详细阐述,并对其应用于临床治疗的潜力进行评估。

 

 

部分实验结果分享

 

研究者通过构建体内获得性耐药的模型,检测到JOSD1基因在这一过程中上调最为明显,预示了其在耐药中的重要作用。为进一步验证JOSD1在妇科肿瘤中的功能作用,研究者通过体外实验,在妇科肿瘤细胞系中敲降JOSD1的表达。

 

 

 

 

  1.妇科肿瘤细胞系中JOSD1的敲降结果检测  

 

 

研究发现,妇科肿瘤细胞系A2780Hela细胞中敲降JOSD1的表达后,细胞生长受到明显抑制,并且细胞发生了严重的凋亡,这提示,JOSD1能在细胞凋亡过程中发挥重要功能。

 

 

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_jpg/UwufTpTrT5SAJ0y09DyJLNSj4iaNiagTEpTxxePya1usDsg9nI7XYV7IBnywlY1KzAUJvkMVD4JvtQWiaNGoSz8ag/640?wx_fmt=jpeg

 

 

   2.敲低JOSD1表达,细胞增殖过程减缓,   凋亡明显增多 

 

 

JOSD1在凋亡过程中发挥着如此重要的作用,那么它是否可以作为妇科肿瘤的一种潜在基因治疗靶点?”为验证这一猜想,研究者又做了进一步的体内实验进行验证。  研究者采用JOSD1的腺相关病毒(AAV- JOSD1)病毒 ,介导JOSD1的敲降,进而干预PDX模型中JOSD1的基因表达。

 

 

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_jpg/UwufTpTrT5SAJ0y09DyJLNSj4iaNiagTEpKqhkic9kQNAobKCD2iau5F0dm93ffgR5eNgIpXMx0CShdTAQuIQrA4pA/640?wx_fmt=jpeg

 

 

3.四例卵巢癌PDX模型中敲降JOSD1表达后  
   
能显著抑制肿瘤生长  

 

 

 

 

研究发现,当敲降JOSD1的表达后,PDX模型中肿瘤体积明显变小,并且肿瘤重量显著变轻。这说明JOSD1的敲降能够显著抑制肿瘤细胞的生长。提示,JOSD1可以作为妇科肿瘤的一种潜在的基因治疗靶点。

 

病毒产品及使用

  

基因简介

JOSD1(去泛素化酶MJD家族成员)

病毒产品

AAV9-shJOSD1 AAV9-shCtrl

基因表达

敲降

注射方式

小鼠尾静脉注射

病毒量

2.5×10E11 vg/

 

 

临床意义

 

AAV作为当下热门的基因治疗载体,具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫原性低、基因表达时间长等特点,是理想的基因治疗载体。凭借其独特的生物学和生物物理学特性,AAV可用于多种疾病的广泛临床应用。目前也已有FDA批准的首个体内基因治疗药物Luxturna,预示着基因治疗良好的前景。本篇研究揭示了JOSD1是一个新的癌基因,其通过去泛素化稳定MCL1,进而抑制线粒体凋亡通路,促进妇科肿瘤细胞耐药的发生;同时也提示JOSD1是一个潜在的基因治疗靶点,靶向JOSD1的基因治疗有望改善妇科肿瘤患者的耐药问题。

 


        

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